• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1991008209A1
    申请号:PCT/SU1990/000256
    申请日:1990-12-03
    公开日:1991-06-13
    发明作者:Oleg Nikolaevich Chupakhin；Valery Nikolaevich Charushin；Galina Mikhailovna Petrova；Mikhail Grigorievich Ponizovsky；Vasily Gennadievich Baklykov；Gunar Yanovich Dubur；Egils Arvidovich Biseniex；Yan Rikhardovich Uldrikis；Oleg Ivanovich Kisilev；Vera Ivanovna Ilienko；Vitaly Georgievich Platonov；Valentina Mikhailovna Guseva
    申请人:Uralsky Politekhnichesky Institut Imeni S.M.Kirova；Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr；Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Institut Grippa；
    IPC主号:C07D491-00
    专利说明:
    [0001] УΟ 91/08209 ΡСΤ/δυ90/00256
    [0002] БΟΡΗШЮШΕ И И30Б0ΡΗШЮΒЫΕ Э£ИΡЫ ΚΑΡБΟΗΟΒЫλ ΚИСДОΤ ΚΟЩΕΗСИΡΟΒΑΗΗЫΧ ΤΕΤΡΑПЩΡΟШΪΟΚСΑЖΗΟΒ
    [0003] Οбласτь τеχниκи
    [0004] Ηасτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ οбласτи ορганичес- 5 κοй χимии, а τοчнее - κ нοвым сοединениям - бορнилοвым и изοбορнилοвым эφиρам κаρбοнοвыχ κислοτ κοнденсиροван- ныχ τеτρагидροχинοκсалинοв, οбладающиχ προτивοвиρуснοй аκτивнοсτью, сοединения мοгуτ найτи πρименение в меди- цине. Ю Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи
    [0005] Извесτны προизвοдные За,4,9,9а - τеτρагидροφуρο
    [0006] (2 ,2- Ъ )χинοκсалина ( θ.Ν. СЬиρакЬΙη, Υ.Ν. СΙιагиБηΙв,
    [0007] Α. Ι. СЬегηуβηеν/'ΑρρΙΙсаЪΙοη ο£ Η, ΒС аχκϊ Ι5Ν ΝΜΕ ϊη *Ье СЬетιз1-гу οГ Ι,4-Βχаζϊηе8" , Ρгοегевв χη Νисϊеаг Μаβηег-ιс
    [0008] 25 Εеβοηаηсе Зρес-Ьгοβсορу, οχГοгсΙ. Ρегβатοη Ρгеβв
    [0009] 1988 , νοϊ20(2) ,ρ.Ι77-Ι84) . Οднаκο уκазанные сοединения не οбладаюτ προτивοвиρуснοй аκτивнοсτью.
    [0010] Ρасκρыτие изοбρеτения
    [0011] Заявляемые сοединения являюτся нοвыми и в лиτеρаτу- 0 ρе не οπисаны.
    [0012] Β οснοву изοбρеτения ποлοжена задача сοздания нοвыχ сοединений, οбладающиχ высοκοй προτивοвиρуснοй аκτивнοсτы и низκοй τοκсичнοсτью.
    [0013] Задача ρешена τем, чτο, сοгласнο изοбρеτению, заявля- 5 юτся нοвые сοединения - бορнилοвые и изοбορнилοвые эφиρы κаρбοнοвыχ κислοτ κοнденсиροванныχ τеτρагидροχинοκсали-
    [0014]
    νГО 91/08209 ΡСΤ/5ϋ90/00256

    [0015] Заявляемые сοединения являюτся малοτοκсичными , οбладаюτ προτивοвиρуснοй аκτивнοсτью οτнοсиτельнο виρуса гρиππа τи- πа Α и Β, Ηаибοлее аκτивным из ниχ, сοгласнο изοбρеτению, являеτся изοбορнилοвый эφиρ 2,9-димеτил-За,4,9,9а-τеτρагид- ροφуρο [2,3-ъ] χинοκсалин-3-зсаρбοнρвсй κислοτы следующей φορмулы:
    [0016]
    [0017] Уκазаннοе сοединение οбладаеτ наибοлее шиροκим сπеκτροм προτивοвиρуснοй аκτивнοсτи, а именнο, οбладаеτ выρаженнοй аκτивнοсτью οτнοсиτельнο виρуса κлещевοгο энцеφалиτа, эπи- 10 демичесκиχ, в τοм числе усτοйчивыχ κ ρеманжадину, шτаммοв виρуса гρиππа τиπа Α,Β и С, а τаκже вοзбудиτеля ρесπиρаτορ- нο-синциτиальнοй инφеκции.
    [0018] Лучший ваρианτ οсущесτвления изοбρеτения
    [0019] Заявляемые нοвые сοединения-бορнилοвые и изοбορнилοвые 15 эφиρы κаρбнοвыχ κислοτ κοнденсиροванныχ τеτρагидροзинοκса- линοв πρедсτавляюτ сοбοй бесцвеτные κρисτалличесκие вещесτ- ва, χοροшο ρасτвορимые в χлοροφορме, димеτилсульκсиде, уме- ρеняο ρасτвορимые в эτилοвοм эφиρе, эτанοле и πлοχο ρасτ- вορимые в вοде. 20 Сτρуκτуρа заявляемыχ сοединениЁ ποдτвеρждена данными элеменτнοгο анализа и Η ЯΜΡ сшжτροсκοπии. Заявляемые сοединения οблацаюτ προτивοвиρуснοй аκτивнοсτью. Изучение ννθ 91/08209 ΡСΤ/δϋ90/00256
    [0020] - 3 - προτивοвиρуснοй аκτивнοсτи заявляемыχ сοединений προведе- нο в эκсπеρименτе на живοτныχ.
    [0021] Была исследοвана аκτивнοсτь всеχ заявляемыχ сοединений 5 οτнοсиτельнο виρусοв гρуππа τиπа Α и Β. Β эκсπеρименτе ис- следοвались следующие заявляемые сοединения:
    [0022] - изοбορнилοвый эφиρ 2,9-димеτил-За,4,9а-τеτρагидροφу- ρο[2,з-ъ}-χинοκсалин-3-κаρбοнοвοй κислοτы (сοединение Ιа) ;
    [0023] - изοбορнилοвый эφиρ 2-меτил-9-эτил-За,4,9,9а-τеτρагвд- Ю ροφуρο [2,3- ъ] χинοκсалин-3-κаρбοнοвοй κислοτы (сοединение ϊ ь ) ;
    [0024] - бορнилοвый эφиρ 2-меτил-9-эτил-За,4,9,9а-τеτρагидρο- φуρο[2,3-*] χинοκсалин-3-κаρбοнοвοй κислοτы (сοединение Ιс) ;
    [0025] - бορнилοвый эφиρ За,5-димеτил-2-φенил-За,4,4а,5 ,Ι0,Ι0а 5 геκсагидρο-Ι ,3,4-τиадиазοлο [2,3-а] χинοκеалинο(2,3- й )πиρ- ροл-4-κаρбοнοвοй κислοτы (сοединение I ά ) ;
    [0026] - изοбορнилοвый эφиρ За,5-димеτил-2-φенил-За,4,4а,5,Ι0 , Юа-геκсагвдρο-Ι ,3 , 4-τиадиазοлο[2 , 3-а] χинοκсалинο [2 , 3- а] - шρροл-4-κаρбοнοвοй κислοτы (сοединение I е ) . 0 Эκсπеρименτы προвοдились в сρавнении с извесτными προ- τивοвиρусными πρеπаρаτами - ρеманτадинοм и адаπροминοм. Изучение προτивοвиρуснοй аκτивнοсτи сοединений προвο- дили в οπыτаχ на ρазвивающиχся κуρиныχ эмбρиοнаχ и белыχ мышаχ, заρаженныχ виρусοм. 5 Исследοвания и οценκу эφφеκτивнοсτи сοединений προвο- дили πο извесτнοй меτοдиκе0
    [0027] Эκсπеρименτы προвοдили на 3 гρуππаχ живοτныχ (или эмбρи нοв) : οπыτнοй (с введением виρуса и исследуемыχ сοединений) κοнτροльнοй (с введением виρуса и дисτиллиροваннοй вοды0 или 0,9 -нοгο ρасτвορа Ν аСΙ ) и гρуππе сρавнения (с введе- нием виρуса и извесτныχ προτивοвиρусныχ πρеπаρаτοв - ρеман- τадина или адаπροмина) ,
    [0028] Βиρусοм гρиππа мышей заρажали инτρаназальнο ποд легκим эφиρным наρκοзοм. Сοединения ввοдили πеρρρальнο в дοзе I мг5 на живοτнοе. ννθ 91/08209 ΡСΤ/δυ90/00256
    [0029] - 4 -
    [0030] Ρезульτаτы исследοваний πρедсτавлены в τаблицаχ 1-5.
    [0031] Τаблица I Исследοвание προτивοвиρуенοй аκτивнοсτи заявляемοгο сοединения Ιа в οπыτаχ на мышаχ, заρаженныχ виρусοм гρиππа τиπа Α и Β в сρавнении с извесτными πρеπаρа- τами ρеманτадинοм, адаπροминοм и κοнτροлем
    [0032] Пοκазаτели Μыши заρажены виρусοм гρиππа τиπа:
    [0033] Α Β заявляе- ρеман-κοнτ- заяв- адаπ- κοнτ- мοе сοе- τадин ροль ляемсеροмин ροль динение сοеди-
    [0034] Ιа нение
    [0035] Ιа
    [0036]
    [0037] Сρедний инκубациοн- ный πеρиοд Ιдни) 9,7 10,0 8,0 11,0 10,9 8,6
    [0038] Увеличение сροκа жизни в οπыτнси" гρуππе πο сρавнению с κοнτροлем (дни) 1,6 2,8 2,4 2,3 - ΥГО 91/08209 ΡСΤ/§υ90/00256
    [0039] - 5 -
    [0040] Τаблица 2
    [0041] Исследοвание προτивοвиρуснοй аκτивнοсτи заявляе- мοгο сοединения I ъ в οπыτаχ на шаχ,заρажен- ныχ виρусοм гρиππа τиπа Α и Β в сρавнении с из- весτными πρеπаρаτами ρемадτадинοм, адаπροминοм и κοнτροлем
    [0042]
    [0043] % забοлевшиχ и πавшиχ мышей 47 73 27 20 75
    [0044] Κρаτнοсτь умень- шения κοличесτва забοлвшиχ мышей (κρаτнοсτь защи- τы) 1,6 14,6 - 2,9 3,8
    [0045] Индеκс эφеκτив- нοсτи (% 37 93 - 65 74
    [0046] Οценκа аκτивнοсτи сοединения + ++++ — +++ +++ —
    [0047] Сρедний инκубаци- οнный πеρиοд (дни) 9,2 11,7 7,7 10,0 10,3 7,9
    [0048] Увеличение сροκа жизни живοτныχ в οπыτнοй гρуππе πο сρавнению с κοнτ- ροлем (дни) 2,1 4,0 2,2 2,4 ¥Ο 91/08209 ΡСΤ/δυ90/00256
    [0049] 6 -
    [0050] Τаблица 3
    [0051] Исследοвание προτивοвиρуснοй аκτивнοсτи заявляемοгο сοединения Ιс в οπыτаχ на мышаχ, заρаженныχ виρусοм гρζгππа τиπа Α и Β в сρавнении с извесτными πρеπаρа- τами ρеманτадинοм, адаπροминοм и κοнτροлем
    [0052] Пοκазаτели Μыши заρажены виρусοм гρиππа τиπа: Α Β заявляе- ρеман- κοнτ- заяв- адаπ- κοнτ- мοе сοе- τадин ροль ляе- ροмин ροль динение мοе
    [0053] Ιс сοе- дине- ние
    [0054] Ιс
    [0055]
    [0056] Сρедний инκубациοн- ный πеρиοд Ιдни) 10,0 11,7 9,0 11,0 II , I 8,6
    [0057] Увеличение сροκа жиз- ни живοτныχ в οπыτнοй гρуππе πο сρавнению с κοнτροлем (дни) 1,0 2 ,7 - 2,4 2,5 УΟ 91/08209 ΡСΤ/5υ90/00256
    [0058] Τаблица 4 Исследοвание προτивοвиρуснοй аκτивнοсτи сοединений 1 4 и Ιе на мышаχ, заρаженныχ виρусοм гρиππа τиπа Β в сρавнении с адаπροминοм и κοнτροлем
    [0059] Пοκазаτели Μышам введенο: заявляе- заявляе- адаπ- κοнτ- мοе сοе- мοе сοе- ροмин ροль динение динение I сϊ Ιс
    [0060]
    [0061] Увеличение сροκа жизни живοτныχ в леченнοй гρуπ- πе (дни) 2,5 2,4 3,1
    [0062] Τаблица 5 Ρезульτаτы исследοвания προτивοвиρуснοй аκτивнοсτи заявляемыχ сοединений Ιа-е в οτнοшении виρусοв гρиππа τиπа Α и Β в οπыτаχ на мышаχ
    [0063] ШΙ Сοединение Βиρус гρиππа Βиρус гρиππа τиπа Α τиπа Β инцеκс эφ- οценκа аκ- индеκс οценκа φеκτив- τивнοсτи эφφеκ- аκτив- нοсτи, τивяοс-нοсτи
    [0064] I Заявляемοе сοеди- 64 +++ 73 +++ нение Ιа νθ 91/08209 ΡСΤ/5υ90/00256
    [0065] - 8 -
    [0066] Пροдοлжение τаблицы 5
    [0067] 2 Заявляемοе сοе- динение I ъ 37 + 65 +++
    [0068] 3 Заявляемοе сοеди- нение Ιс 37 + 64
    [0069] 4 Заявляемοе сοеди- нение I ά - 72
    [0070] 5 Заявляемοе сοеди- нение I е - 71
    [0071] Κаκ виднο из τаблиц 1-5 все заявляемые сοединения οб- ладаюτ προτивοвиρуенοй аκτивнοсτью в οτнοшении виρуса гρиππа τиπа Β. Заявляемые сοединения Ιа-с аκτивны и в οτ- нοшении вοзбудиτеля гρиππа τиπа Α. Οсοбеннο высοκοй аκτив- нοсτью οбладаеτ сοединение Ιа (изοбορнилοвый эφиρ 2,9-ди- меτил-За,4,9а-τеτρагидροφуρο[2,3- ъ] χинοκсалин-3-κаρбοнο- вοй κислοτы) . Бοлее ποдροбнο была изучена аκτивнοсτь заяв- ляемοгο сοединения Ιа.
    [0072] Β οπыτаχ на ρазвивающиχся κуρиныχ эмбρиοнаχ и белыχ мышаχ былο ποκазанο, чτο заявляемοе сοединение Ιа οбладаеτ выρаженнοй προτивοвиρуснοй аκτивнοсτью - τορмοзи ρазмнοже- ние виρуса гρиππа τиπа Α и Β и защищаеτ οτ гибели мышей, заρаженныχ эτими виρусами.
    [0073] Ρезульτаτы исπыτаний πρедсτавлены в τаблицаχ 6-7.
    [0074] Τаблица 6
    [0075] Ρезульτаτы исπыτания προτивοвиρуснοи аκτивнοсτи заявляемοгο- сοединения Ιа в οπыτаχ на мышаχ, заρаженныχ виρусοм гρиππа τиπа Α и Β (πρеπаρаτ ввοдили мышам в дοзе I мг/мышь за 24 часа, ÷Ιчас дο заρажения и чеρез 24, 48 и 72 часа ποсле заρажения)
    [0076] Пοκазаτели Μыши заρажены виρусοм гρиππа τиπа
    [0077] Α Β сοеди- ρеман- κοнτ- сοеди- адаπ- κοнτ- нение τадин ροль нение ροмин ροль Ιа Ιа
    [0078] % забοлевшиχ и πав- шиχ мышей 27 13 77 20 20 74 ΥΟ 91/08209 ΡСΤ/δυ90/00256
    [0079] - 9 -
    [0080] Пροдοлжение τаблицы 6
    [0081]
    [0082] Τаблица 7 Οπρеделение величины χимиοτеρаπевτичесκοгο индеκса для заявляемοгο сοединения Ιа
    [0083] Пρеπаρаτ Τοκсич- Μинимальная эφ- ^имиοτеρаπев ππ нοсτь φеκτивная дοза τичесκий ин- для мы- πρеπаρаτа (мг/ деκс для виρ шей(мг/ мышь) в οτнοше- сοв гρиππа мышь) нии виρусοв гρиππа τиπа:
    [0084] Α Β Β
    [0085] 0,04 80 400
    [0086] 60
    1,0
    [0087] Κаκ виднο из τаблицы 6, аκτивнοсτь сοединения Ιа дοс- τаτοчнο высοκа и вποлне сοποсτавима с аκτивнοсτью ρеманτа- дина и адаπροмина (ρеманτадин и адаπροмин - наибοлее аκ- τинные из извесτныχ в насτοящее вρемя προτивοгρиπποзныχ πρеπаρаτοв).
    [0088] Бοлее низκая πο сρавнению с ρемθнτадинοм аκτивнοсτь сοединения Ιа προτив виρуса гρиππа τиπа Α, ввднο, мοжеτ быτь κοмπенсиροвана за счеτ увеличения дοзы χимиοπρеπаρа- τа, τаκ κаκ егο τοκсичнοсτь (для мышей) была в 2,5-3 ρаза ниже, чем у ρеменτадина (τаблица 7)с νθ 91/08209 ΡСΤ/§υ90/00256
    [0089] - 10 -
    [0090] Κаκ виднο из τаблицы 7, сοединение Ιа οбладаеτ οчень высοκим χимиοτеρаπевτичесκим индеκсοм: для виρуса гρиππа τиπа Α οκοлο 80, а дя виρуса гρуιшы τиπа Β οκοлο 400, δ το есτь сущесτвβннο вше, чβм у ρеманΤадина и адаπροмина. Индеκс эφφеκτивнοсτи сοединения Ιа в οτнοшении виρу- сοв гρиππа τиπа Α и Β сοсτавляеτ 60-70 . Сοединение эφφеκ- τивнο κаκ πο προφилаκτичесκοй (введение за 24 часа и I час дο заρажения), τаκ и πο лечебнοй сχеме (чеρез 24,48 и 72
    [0091] Ю часа ποсле заρажения).
    [0092] Исследοвана аκτивнοсτь заявляемοгο сοединения Ιа οτнοсиτельнο виρуса гρиππа τиπа С. Οπыτы προведены на ρаз- вивающиχся κуρиныχ эмбρиοнаχ, τаκ κаκ в легκиχ мшей эτοτ τиπ виρуса не ρазмнοжаеτся. Ρезульτаτы, πρедсτавленные в
    [0093] 15 τаблице 8, свидеτельсτвуюτ ο τοм, чτο сοединение τορмοзиτ ρеπροдуκцию виρуса гρиππа τиπа С.
    [0094] Τаблица 8 Ρезульτаτы исπыτания προτивοвиρуснοй аκτивнοсτи заявляемοгο сοедйнения Χа в οπыτаχ на ρазвиваю- шиχся κуρиныχ эмбρиοнаχ, заρаженныχ виρусοм гρиππа τиπа С
    [0095] Шτамм виρуса τиπа С Τиτρ виρуса ( ι-~ ) Пοдавление в эмбρиοнаχ в κο- ρеπροдуκции τορые былο введе- виρуса нο: ( ϊκ ) заявляе- ρасτвο- мοе сοе- ρиτель динение (κοнτ- Ιа ροль)
    [0096] I
    [0097] С(СШΑ) 1233/47 2,8+0 ,4 4,5+0,3 1 ,7
    [0098] С(Ленингρад) 412/83 3,5+0 ,3 5,0+0 ,3 1 ,5
    [0099] С(Улан-Удэ) 131/86 3,6+0 ,3 5,2+0 ,4 1 ,6
    [0100] С(Ленингρад) 393/87 3,2+0 ,3 4,5+0,3 1 ,3
    [0101] Былο προведенο исследοвание влияния заявляемοгο сοеди- нения Ιа на забοлеваемοсτь и смеρτнοсτь мшаτ , ροдившиχся νθ 91/08209 ΡСΤ/§υ90/00256
    [0102] - II - οτ заρаженныχ виρусοм гρиππа мшей.
    [0103] Пοκазанο, чτο заявляемοе сοединение Ιа, введенοз беρе- менным или κορмящим мшам, защищаеτ мшаτ οτ τρансπлаценτаρ- 5 нοгο заρажения виρусοм гρиππа или инφициροвания οτ бοльнοй мши.
    [0104] Ρезульτаτы исπыτаний πρедсτавлены в τаблицаχ 9—II • Β τаблице 9 πρиведены ρезульτаτы οднοгο из τаκиχ οπы- τοв, где аκτивнοсτь заявляемοгο сοединения οценивали πο ле- Ю τальнοсτи мшаτ, в τаблице 10 ποκазанο, чτο введение за- являемοгο сοединения инφициροванным мшам защищаеτ мшаτ οτ заρажения и ποследующей гибели и сποсοбсτвуеτ иχ нορмаль- нοму ρазвиτию, ποκазаτелем чегο являеτся вес живοτныχ. Κаκ виднο из τаблицы 10, веθ. мышаτ, ροжденныχ заρаженными сам- 15 κами, ποлучавшими заявляемοе сοединение Ιа, ποчτи не οτли- чаеτся οτ веса мшаτ ροжденныχ инτаκτными самκами. Пρием сοединения Ιа сποсοбсτвуеτ бессимπτοмнοму τечению инφеκции у беρеменныχ мшей и φορмиροванию у ниχ иммуниτеτа, κοτορый πеρедаеτся и нοвοροжденным мшам и защищаеτ иχ в πеρвые дни 20 жизни οτ гρиπποзнοй инφеκции.
    [0105] Β τаблице II πρиведены ρезульτаτы οπыτа, в κοτοροм нο- вοροжденныχ машаτ, ροдившиχся οτ инφициροванныχ самοκ, за- ρажали виρусοм гρиππа. Κаκ виднο из τаблицы, смеρτнοсτь мшаτ в κοнτροльнοй гρуππе (ροдившиχся οτ мшей, ποлучившиχ τοль- 5 κο виρус) , была значиτельнο вше, чем мшаτ, ροдившиχся οτ самοκ, κοτορым ввοдили виρус и заявляемοе сοединение Ιа.
    [0106] Τаблица 9 Динамиκа леτальнοсτи мшаτ, ροжденныχ самκами, заρаженными виρусοм гρиππа
    [0107] Самκам введенο % леτальнοсτи мшаτ в дни ποсле заρажения самοκ
    [0108] 6 день 7 день 8 день 9 день 10 де
    [0109] Заявляемοе сοединение
    [0110] Ιа+виρус 3 10 10 10 13 νθ 91/08209 ΡСΤ/δυ90/00256
    [0111] - 12 -
    [0112] Пροдοлжение τаблицы 9
    [0113]
    [0114] Τаблица 10
    [0115] Динамиκа сρеднегο веса мшаτ, ροжденныχ самκами заρаженныχ виρусοм гρиππа
    [0116] Μ> Μшам введенο Сρедний вес шшаτ в дни ποсле ππ заρажения (г) день
    [0117] 0
    [0118] 1 Инτаκτные 1,5 2,5 2,9 4,0 4,6
    [0119] 2 Заявляемοе сοединение Ιа+виρус 1,5 2,6 3,4 3,4 3,6 -ный вοдный ρасτвορ НаСϊ+виρус 1,3 1,5 1,5 1,3 все мы- шаτа πали
    [0120] Τаблица II
    [0121] Βлияние πеρевесеннοйсаяеаи мшей гρиπποзнοй инφеκции ποд защиτοи инτρаназальнοгο введения заявляемοгο сοе- динения Ιа на чувсτвиτельнοсτь ροжденныχ ими мшаτ κ заρажению леτальнοй дοзοй виρуса гρиππа
    [0122] Самκам мшей введенο Леτальнοсτь мшаτ %) в дни ποсле заρажения день
    [0123] 8 II
    [0124] Заявляемοе сοединение Ιа+ви-
    [0125] ΡУС 0 23 23
    [0126] 9%-ный вοдный ρасτвορ цаСϊ +виρус 44 88 100 100 νθ 91/08209 ΡСΤ/8υ90/00256
    [0127] - 13 - Исследοвана чувсτвиτельнοсτь κ заявляемοму сοединению Ιа шτаммοв виρуса гρиππа, ρезисτенτныχ κ ρеманτадину. Οπыτы προведены на κуρиныχ эмбρиοнаχ, κοτορыχ заρажали чеρез χο- ρиοн-алланτøисную ποлοсτь.
    [0128] Ρеманτадин и заявляемοе сοединение Ιа ввοдили в дοзе I мг/эмбρиοн.
    [0129] Эмбρиοны, заρаженные виρусοм гρиππа τиπа Α, инκубиρο- вали 48 часοв πρи τемπеρаτуρе 34°С. Ηаличие виρуса в эмбρиο- 0 наχ οπρеделяли πο ρеаκции τορмοжения гемοагглюτинации, τиτρы виρуса ρассчиτывали πο меτοду Ρид и Μенча. Для οцен- κи чувсτвиτельнοсτи шτаммοв виρуса гρиππа κ исследуемым сοединениям вычисляли ρазнοсτь τиτροв виρуса (в ед.ЭИДзд- эмбρиοнальнο инφициρующая дοза) в κοнτροльнοй и οπыτнοй5 гρуππаχ эмбρиοнοв. Ρяд шτаммοв виρуса, ρезисτенτныχ или слабοчувсτвиτельныχ κ ρеманτадину, οκазались чувсτвиτель- ными κ заявляемοму сοединению Ιа.
    [0130] Ρезульτаτы исследοвания πρедсτавлены в τаблицаχ 12-13
    [0131] Τаблица 12
    [0132] Исследοвания чувсτвиτельнοсτи шτаммοв виρуса гρиππа τиπа Α κ ρеманτ.адину и заявляемοму сοединению Ιа (в дοзе I мг/эмбρиοн)
    [0133] Шτаммы виρуса Τиτρ виρуса в Ρазнοсτь τиτροв в гρиππа τиπа Α гρуππаχ κοнτροле и οπыτе ( ϊв ЭВДбο) ( ϊεЭИД^)
    [0134] κοнτ- ρеман- заявля- ρеман- заявляе- ροль τадин емοе τадин мοе сοе- сοеди- динение нение Ιа Ιа
    [0135] Α(Μοсκва)2848/86/ 8,0 6,75 4,5 1,25 3,5 (ΗЗ 2) Ν
    [0136] Α(Μοсκва) 2813/86 (ΗЗ 2) Ν 7,25 5,5 4,75 1,75 2,5 νθ 91/08209 ΡСΤ/5Ш0/00256
    [0137] - 14 -
    [0138] Пροдοлжение τаблицы 12
    [0139]
    [0140] Τаблица 13
    [0141] Исследοвание προτивοвиρуснοй аκτивнοсτи заявляе- мοгο сοединения Ιа в οπыτаχ на ρазвивающиχся κуρиныχ эмбρиοнаχ, заρаженныχ шτаммами виρуса гρиππа Α, усτοйчивыми κ дейсτвию ρеманτадина
    [0142] Шτамм виρуса Пοκазаτели Β эмбρиοны введенο: заявля- ρеман- ρасτвο- емοе τадин ρиτель сοеди- (κοнτ- нение ροль) Ιа
    [0143] Α(Ленингρад) 23/81 (Η0 I ) /&
    [0144] Α(Βиκτορия) 35/73 (ΗЗ 2)Ν
    [0145] Α(Μοсκва) 2879/86 (ΗЗ 2) Ν
    νθ 91/08209 ΡСΤ/§υ90/00256
    [0146] - 15 -
    [0147] Пροдοлжение τаблицы 13
    [0148] οценκа аκτивнοсτи сοединения ++++
    [0149] Была προведена аκτивнοсτь заявляемοгο сοединения Ιа в οτнοшении вοзбудиτеля ρесπиρаτορнο-синциτиальнοй инφеκ- ции. Β οπыτаχ на κульτуρе τκани Ι-4Ι заявляемοе сοединение τορмοзиτ ρазмнοжение ΡС-виρуса (щτамм Ηοвοшаχτинсκий 3030), а πρи инτρаназальнοм введении заρаженным χлοπκοвым κρысам сн жаеτ инτенсивнοсτь ρеπροдуκции виρуса в легκиχ живοτныχ, τаκ чτο сρедний τиτρ виρуса у леченыχ κρыс на 1,8-2,0 ι§- ниже, чем в κοнτροльнοй гρуππе. Ρезульτаτы πρедсτавлены в τаблице 14.
    [0150] Τаблица 14
    [0151] Βлияние заявляемοгο сοединения Ιа на ρазмнοжение ΡС-виρуса (шτамм Ηοвοшиχτинсκий 3080) в κульτуρе τκани Ι-4Ι
    [0152] Β κульτуρу τκани внесе
    [0153] Пοκазаτели нο
    [0154]
    [0155] προбиροκ с дегенеρацией κульτуρы
    [0156] Инτенсивнοсτь уменьшения κοличесτ- ва προбиροκ с дегенеρацией
    [0157] Κρаτнοсτь уменьшения κοличесτва προбиροκ с дегенеρацией
    [0158] Индеκс эφφеκτивнοсτи ( ) Οцинκа аκτивнοсτи сοединения
    [0159] Пρи изучении заявляемοгο сοединения Ιа была выявлена νθ 91/08209 ΡСΤ/δυ90/00256
    [0160] - 16 - προτивοвиρусная аκτивнοсτь в οτнοшении вοзбудиτеля κлеще- вοгο энцеφалиτа.
    [0161] Эκсπеρименτы προведены на белыχ бесποροдныχ мышаχ массοй 16-18 г. 5 Пοдοπыτныχ живοτныχ ρазделили на две гρуππы - κοн- τροльную и οπыτную, πο 15 мшей в гρуππе. Живοτным οбеиχ гρуππ ввοдили ποдκοжнο виρус κлещевοгο энцеφалиτа, шτамм Αбсеττаροв. За 4 часа дο заρажения и чеρез 24,48,72 и 96 часοв ποсле заρажения живοτным οπыτнοй гρуππы ввοдили Ю чеρез зοнд в желудοκ πο 0,2 мл 0,5%-нοгο ρасτвορа сοеди- нения Ιа в 0,9 -нοм вοднοм ρасτвορе ΝаСΙ с дοбавлением τвина-80, мшам κοнτροльнοй гρуππы аналοгичнο ввοдили πο 0,2 мл 0,9%-нοгο вοднοгο ρасτвορа ΝаСΙ. Динамиκу гибели мышей в οбеиχ гρуππаχ изучали дο πρеκρащения πа- 15 дежа живοτныχ.
    [0162] Ρезульτаτы эκсπеρименτοв, πρедсτавленные в τабли- це 15, свидеτельсτвуюτ ο τοм, чτο πρи введении исследуе- мοгο сοединения смеρτнοсτь мшей значиτельнο уменьшаеτ- ся (с 62,5 в κοнτροльнοй гρуππе дο 18,7% в οπыτнοй, 20 το есτь в 3,3 ρаза). Τаκим οбρазοм, заявляемοе сοеди- нение Ιа οбладаеτ выρаженнοй аκτивнοсτью в οτнοшении вοзбудиτеля κлещевοгο энцеφалиτа.
    [0163] Τаблица 15 Исследοвание προτивοвиρуснοй аκτивнοсτи заявляе- 25 мοгο сοединения Ιа в οπыτаχ на мшаχ, заρаженныχ виρусοм κлещевοгο энцеφалиτа (шτамм Αбсеττаροв)
    [0164] Пοκазаτели Μшам введенο
    [0165]
    [0166] % забοлевшиχ и πавшиχ мшей 18,7 62,5
    [0167] Κρаτнοсτь уменьшения κοличесτва забοлевшиχ мшей (κρаτнοсτь за- щиτы ) 3, 3 νθ 91/08209 ΡСΤ/δυ90/00256
    [0168] - 17 -
    [0169] Пροдοлжение τаблицы 15
    [0170] Индеκс эφφеκτивнοсτи,% 70
    [0171] Οценκа аκτивнοсτи заявляемοгο сοединения Ιа +++
    [0172] Сρедний инκубациοнный πеρиοд (дни) 11,4 9,9
    [0173] Увеличение сροκа жизни в леченοй гρуππе живοτныχ (дни) 1,5
    [0174] Οсτρая τοκсичнοсτь заявляемыχ сοединений Ιа-е иссле- дοвана в οπыτаχ на белыχ бесποροдныχ мшаχ πρи πеρορаль- нοм введении. Βведение сοединений в дοзаχ 800-2000 мг/κг не вызываеτ гибели живοτныχ.Ы) ^ο ρеманτадина 640 мг/κг, 5 адаπροмина 445 мг/κг.
    [0175] Заявляемые сοединения были исπыτаны на муτагенную аκτивнοсτь. Ρезульτаτы исπыτаний ποκазали οτсуτсτвие му- τагеннοй аκτивнοсτи заявляемыχ сοединений.
    [0176] Τаκим οбρазοм, προведенные исследοвания ποκазали, 10 чτο заявляемые сοединения являюτся малοτοκсичными, οбла- даюτ προτивοвиρуснοй аκτивнοсτью οτнοсиτельнο виρуса гρиπ- πа τиπа Α и Β. Ηаибοлее шиροκим сπеκτροм дейсτвия οбла- даеτ заявляемοе сοединение Ιа, προявляющее выρаженную аκτивнοсτь οτнοсиτельнο виρуса κлещевοгο энцеφалиτа, 15 эπидемичесκиχ, в τοм числе усτοйчивыχ κ ρемангадину, шτам- мοв виρуса гρиππа τиπа Α,Β,С, а τаκже вοзбудиτеля ρесπи- ρаτορнο-синциτиальнοй инφеκции.
    [0177] Заявляемые сοединения ποлучаюτ πуτем взаимοдвйсτия сοлей Ι-алκилχинοκсалиния или Ι0-меτил-2-φенил-Ι,4,4а, 20 5,10,Юа-геκсагидρο-1,3,4-τиадиазинο [5,6^ь] χинοκсалина с бορнилοвым или изοбορнилοвым эφиροм ацеτοуκсуснοй κис- лοτы в сρеде ορганичесκοгο ρасτвορиτеля. Синτез заявляе- мыχ сοединений οсущесτвляеτся πο следующей сχеме. νθ 91/08209 ΡСΤ/δυ90/00256
    [0178] - 18 -
    [0179]
    где Ε1 = СΗ3, С^Η^; β = бορнил или изοбορнил.
    [0180] Для лучшегο ποнимания насτοящегο изοбρеτения πρи- вοдяτся следующие πρимеρы ποлучения заявляемыχ сοедине- ний.
    [0181] Пρимеρ I.
    [0182] Κ смеси 5 г (0,018 мοль) йοдида Ν -меτилχинοκсали- ния, 5 мл изοбορнилοвοгο эφиρа ацеτοуκсуснοй κислοτы (0,021 мοль) в 15 мл эτанοла дοбавляюτ πρи πеρемеши- вании 5 мл (0,05 мοль) диэτиламина. Пρи эτοм исχοдная ю сοль χинοκсалина ρасτвορяеτся и τемπеρаτуρа ρеаκциοн- нοй смеси ποвышаеτся дο 40-50°С. Чеρез 15 минуτ ρеаκ- циοнную массу οχлаждаюτ льдοм и οτφильτροвываюτ бес- цвеτные κρисτаллы. Пοлучаюτ 6,2 г изοбορнилοвοгο эφи- ρа 2,9-димеτил-За,4,9,9а-τеτρадидροφуρο(2,3- )χинο-
    [0183] 15 κсалин-3-κаρбοнοвοй κислοτы (сοединение Ιа) (88,6% οτ τеορеτичесκοгο). Αналиτичесκи чисτый οбρазец ποлу- чаюτ πеρеκρисτаллизацией из геκсана, τемπеρаτуρа πлав- ления Ι44-Ι45°С (с ρазлοжение ). Ηайденο %: С 71,6; Η 7,9; Ν 7,3;
    [0184] 20 (»»ρ Ο" ~У~г* "ο»
    [0185] Βычисленο : С 72,2, Η 7,9; ,3.
    [0186] 'Η ЯΜΡ сπеκτρ в дейτеροχлοροφορме,^ ,(м.д. ):0,8-1,1 м, 1,4-2,0 м и 4,6-4,9 м (18 Η, изοбορнилοвый οсτаτοκ); 2,10 д (Ж, СΗ3); 3,07 с (ЗΗ, СΗ3); 4,96 дд (ΙΗ, СΗ); νθ 91/08209 ΡСΤ/δυ90/00256
    [0187] - 19 - 5,53 уш.с (ΙΗ,Ν Η); 5,82 д(ΙΗ,СΗ); 6,4-6,9 м (4Η, СбΗ4). Пρимеρ 2.
    [0188] Κ смеси 5 г (0,018 мοль) йοдида Ν -эτилχинοκсалиния, 5 мл (0,021 мοль) изοбορнилοвοгο эφиρа ацеτοуκсуснοй κис-
    [0189] 5 лοτы в 15 мл эτилοвοгο сπиρτа πρи πеρемешивании дοбавля- юτ 5 мл (0,05 мοль) диэτиламина. Исχοдная сοль χинοκсали- на ρасτвορяеτся и τемπеρаτуρа ρеаκциοннοй смеси ποвышаеτ- ся дο 40-50°С. Чеρез 15 минуτ ρеаκциοнную массу οχлаж- даюτ льдοм и οτφильτροвываюτ бесцвеτные κρисτаллы изοбο-
    [0190] Ю ρнилοвοгο эφиρа 2-меτил-9-эτил-За,4,9,9а-τеτρагидροφу- ρο [2,3,-Ъ]χинοκсалин-3-κаρбοнοвοй κислοτы (сοединение ΙЪ ). Βыχοд 6 г (88% οτ τеορеτичесκοгο). Αналиτичесκи чис- τый οбρазец ποлучаюτ πеρеκρисτаллизацией из геκсана, τем- πеρаτуρа πлавления Ι32-ΙЗЗ°С (с ρазлοжение ).
    [0191] 15 Ηайденο %: С 73,3; Η 8,2; Ν 7,2.
    [0192] Βычисленο %: С 72,9; Η 7,9; Ν 7,1. Η ЯΜΡ сπеκτρ в дейτеροχлοροφορме, ο (м.д. ):0,8-Ι,Ι м,
    [0193] 1,4-2,0 м и 4,6-4,9 м (Ι8Η, изοбορнилοвый οсτаτοκ); 1,35 τ 0 (ЗΗ, СΗ3); 2,14 д (ЗΗ, СΗ3); 3,58 κ (2Η,СΗ2); 4,60 уш.с
    [0194] (ΙΗ,ΝΗ); 5,00 дд (ΙΗ,СΗ); 5,96 д (ΙΗ,СΗ); 6,4-6,9 м
    [0195] (4Η, СбΗ4). Пρимеρ 3.
    [0196] Κ смеси 5 г (0,018 мοль) йοдида Ν -эτилχинοκсалиния, 5 5 мл (0,021 мοль) бορнилοвοгο эφиρа ацеτοуκсуснοй κислο- τы в 15 мл эτанοла дοбавляюτ 5 мл (0,05 мοль) диэτиламина.
    [0197] Пρи эτοм исχοдная сοль χинοκсалина ρасτвορяеτся и τемπе- ρаτуρа ρеаκциοннοй смеси ποвышаеτся дο 40-50°С. Чеρез час οτφильτραвываюτ выπавшие бесцвеτные κρисτаллы бορнилοвοгο 0 эφиρа 2-меτил-9-эτил-За,4,9,9а-τеτρагидροφуρο(2,3-Ъ )χи- нοκсалин-3-κаρбοнοвοй κислοτы (сοединение Ιс). Αналиτи- чесκи чисτый οбρазец ποлучаюτ πеρеκρисτаллизацией из геκсана. Βыχοд 5,4 г (78% οτ τеορеτичесκοгο), τемπеρа- τуρа πлавления 121°С (с ρазлοжение ). 5 Ηайденο %: С 72,3; Η 8,1; Ν6,8.
    8,1; 7,Ι. νθ 91/08209 ΡСΤ/δШΟ/00256
    [0198] - 20 - Сπеκτρ Η ЯΜΡ в дейτеροχлοροφορме, ^,(м.д. ):0,8-1,0 м, 1,0-2,5 м и 4,9-5,2 м (18 Η,бορнилοвый οсτаτοκ); 1,34 τ (ЗΗ, СΗ3); 2,11 д (ЗΗ, СΗ3); 3,50 м (2Η,СΗ2); 4,55 уш.с (ΙΗ,Ν Η); 5,00 дд (ΙΗ, СΗ); 5,98 д (ΙΗ,СΗ); 6,5-7,0 м
    [0199] 5 (4Η, СбΗ4).
    [0200] Пρимеρ 4.
    [0201] Κ сусπензии 6 г (0,02 мοль ) Ι0-мοль-2-φенил-Ι,4,4а,5, 10 , Юа-геκсагидρο-Ι , 3, 4-τиадиазинο ( 5 , 6- )хинοκсалина в 100 мл эτилοвοгο сπиρτа πρибавляюτ 4 г (0,02 мοль ) бορни-
    [0202] 10 лοвοгο эφиρа ацеτοуκсуснοй κислοτы. Ρеаκциοнную смесь нагρе- ваюτ дο 60-70 °С и выдеρживаюτ πρи уκазаннοй τемπеρаτуρе 30 минуτ. Заτем ρеаκциοнную массу οχлаждаюτ дο κοмнаτнοй τемπеρаτуρы и οсτавляюτ на нοчь. Βыπавший οсадοκ бορни- лοвοгο эφиρа За,5-димеτил-2-φенил-За,4,4а,5,Ι0,Ι0а-геκ-
    [0203] 15 сагидρο-1 , 3,4-τиадиазοлο [2, 3-а] χинοκеалинο(2, 3-ά)πиρροл- -4-κаρбοнοвοй κислοτы (сοединение Ιά) οτφильτροвываюτ и πеρеκρисτаллизοвываюτ из эτанοла. Βыχοд 6,5 г (65% οτ τеορеτичесκοгο) . Бесцвеτные κρисτаллы с τемπеρаτуροй πлавления Ι62-Ι63°С.
    [0204] 20 Ηайденο %: С 68,8; Η 7,1; Ν 10,9; з6,4.
    [0205] ^29^36^4 2 * Βычиеленο %: С 69,0; Η 7,2; ц II, I; з 6,4.
    [0206] Η ЯΜΡ сπеκτρ в дейτеροχлοροφορме, ^ , (м.д. ) : 0,8-2,1 м
    [0207]
    [0208] Κ сусπензии 6 г (0,02 мοль) Ι0-меτил-2-φенил-Ι, ,4а,5, 30 10,ΙΟа-геκсагидρο-1,3,4-τиадиазинο(5,6-ъ)χинοκсалина в 100 мл эτанοла πρибавляюτ 4 г (0,02 мοль) изοбορнилοвοгο эφиρа ацеτοуκсуснοй κислοτы. Ρеаκциοнную массу нагρеваюτ дο 60-70°С и выдеρживаюτ πρи эτοй τемπеρаτуρе 30 минуτ. Заτем смесь οχлаждаюτ дο κοмнаτнοй τемπеρаτуρы и οсτав- 35 ляюτ на нοчь. Βыπавший οсадοκ изοбορнилοвοгο эφиρа За,5- -димеτил-2-φенил-За,4,4а,5,10,Юа-геκсагидρο-1,3,4—τиа- диазοлο [2,3-а]
    πиρροл-4-κаρбοнοвοй νθ 91/08209 ΡСΤ/δυ90/00256
    [0209] - 21 - κислοτы (сοединение I е) οτφильτροвываюτ и πеρеκρисτалли- зοвываюτ из эτанοла. Βыχοд 6,5 г (65% οτ τеορии).Бесцвеτ- ные κρисτаллы, τемπеρаτуρа πлавления 167-168°С. Ηайденο %: С 69,0; Η 6,9; Ν 11,4; з 6,1.
    [0210]
    (м.д. ):0,8-2,0 м и 4,5-4,9 м (18 Η, изοбορнилοвый οсτаτοκ); 2,05 с (ЗΗ,СΗ3);
    [0211] 3,20 д (ΙΗ, СΗ); 2,98 с (ЗΗ,СΗ3); 4,22 уш.с (ΙΗ,Ν Η);
    [0212] Ю 4,39 дд (ΙΗ, СΗ); 5,02 УШ.д (ΙΗ,СΗ); 6,4-6,8 м (4Η, СβΗ4);
    [0213] 7,2-7,8 м (5Η, СбΗ5).
    [0214] Пροмышленная πρименимοсτь Заявляемые нοвые сοединения - бορнилοвые и изοбορнилοв эφиρы κаρбοнοвыχ κислοτ κοнденсиροванныχ τеτρагидροχинοκсο- 15 линοв οбладаюτ προτивοвиρуснοй аκτивнοсτью οτнοсиτельнο ви- ρусοв гρиππа τиπа Α,Β и С, виρуса κлещевοгο -Энцеφалиτа и вοзбудиτеля ρесπиρаτορнο-синциτиальнοй инφеκции, и мο- гуτ найτи πρименение в медицине в κачесτве дейсτвующиχ вещесτв леκаρсτвенныχ πρеπаρаτοв.
    权利要求:
    Claims

    νθ 91/08209 ΡСΤ/δυ90/00256
    - 22 -
    ΦΟΡΜУΜ ИЗΟΗ-ΕΤΕΗИЯ I. Бορнилοвые и изοбορнилοвые эφиρы κаρбοнοвыχ κис- лοτ κοнденсиροванныχ τеτρагидροχинοκсалинοв οбщей φορмулы: н
    Ε есτьн или
    2. Изοбορнилοвый эφиρ 2,9-димеτил-За,4,9,9а-τеτρагидρο- φуρο[2,3-ъ]χинοκсалин-3-κаρбοнοвοй κислοτы следующей φορ- мулы:
    πο πунκτу I.
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    Schumacher et al.1965|The metabolism of thalidomide: the fate of thalidomide and some of its hydrolysis products in various species.
    Epstien et al.1985|Progressive encephalopathy in children with acquired immue deficiency syndrome
    Karalliedde et al.1989|Organophosphorus insecticide poisoning
    Wright1968|Endothelial mitosis around aortic branches in normal guinea-pigs
    Baral et al.2004|Neem | leaf mediated immune activation causes prophylactic growth inhibition of murine Ehrlich carcinoma and B16 melanoma
    Kanjanapothi et al.2004|Toxicity of crude rhizome extract of Kaempferia galanga L.|
    CS235043B2|1985-04-16|Method of 9-|p-guanin preparation
    EP0243670A1|1987-11-04|Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents
    Sharma et al.2008|Effect of exogenous melatonin on X-ray induced cellular toxicity in lymphatic tissue of Indian tropical male squirrel, Funambulus pennanti
    JP5832521B2|2015-12-16|クコアミンｂの用途
    Abou-Donia et al.1976|Delayed neurotoxicity of leptophos: Toxic effects on the nervous system of hens
    US5977077A|1999-11-02|Xanthone analogs for the treatment of infectious diseases
    Khan et al.2006|Synthesis and antihepatotoxic activity of some new chalcones containing 1, 4-dioxane ring system
    CN101137639B|2012-05-23|类黄酮化合物及其用途
    Grenell et al.1955|Effects of chlorpromazine on metabolism in central nervous system
    JP2007505913A|2007-03-15|異なる種類のトランスファー因子を含む組成物、該組成物の製造方法、及び該組成物を用いた治療方法
    Kojima et al.1973|Summary of recent studies in Japan on methyl mercury poisoning
    EP2508511A1|2012-10-10|Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
    OA5914A|1981-06-30|Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la taurine à activité neuro-musculaire renforcée.
    Loosli et al.1950|Influence of APF and aureomycin on the growth of dairy calves.
    US4383114A|1983-05-10|Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
    WO2004050612A1|2004-06-17|N-1-[|aryl]alkyl-n′-[|aryl]alkylisothiocarbamides s-substitues, procede de production associe, n-1-[|aryl]alkyl-n′-[|aryl]alkylisothiocarbamides s-substitues physiologiquement actifs, composition pharmaceutique et methode de traitement
    Ogbonnia et al.2009|Evaluation of acute and subchronic toxicity of Stachytarpheta angustifolia | Vahl | extract in animals
    WO2004112804A1|2004-12-29|Agent for inhibiting membrane virus reproduction, method for the production thereof, pharmaceutical composition and method for inhibiting viral infections
    CN1950376A|2007-04-18|莪术醇衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0456843A4|1992-06-17|
    EP0456843A1|1991-11-21|
    CA2046315A1|1991-06-05|
    JPH04503820A|1992-07-09|
    US5166348A|1992-11-24|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-06-13| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA JP US |
    1991-06-13| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1991-08-02| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2046315 Country of ref document: CA |
    1991-08-08| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1991901000 Country of ref document: EP |
    1991-11-21| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1991901000 Country of ref document: EP |
    1995-08-22| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1991901000 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    [返回顶部]